新药【依普利酮片】国内上市，难治性高血压不再难治
张博士 周医生
难治性高血压（Resistant hypertension，RH）是高血压治疗中的难点，其对心脑肾等靶器官的损害比普通高血压更重。醛固酮增高是RH的重要病理因素。辩真假、查原因、降压祛因治疗是关键。国家药品监督管理局2023年批准新药【依普利酮片】有望缓解难治性高血压的治疗难题。
一、RH的诊断
RH是指在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量3种或3种以上降压药物（包括利尿剂）1个月以上血压仍未达标（＜140/90mmHg）。确诊RH需排除血压测量不准确、药物治疗依从性差、白大褂高血压效应等假性 RH。
RH在全球高血压人群中约占10～20% [1]，我国RH 的比例据有关资料报道在5%-30%之间[2]。随着人口老龄化以及慢性肾病、肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停的增加而有上升趋势。RH诊断流程如下：
二、RH的病因及危害
RH的病理生理涉及多种神经体液因素之间的相互作用，如醛固酮水平升高、内皮素-1、加压素和交感神经活动增加。这些因素导致容量和钠超载，外周血管阻力增加，动脉僵硬和更严重的靶器官损害。研究显示，与普通的原发性高血压相比，RH患者罹患终末期肾病、缺血性心脏事件、心力衰竭、中风、死亡的风险均显著增加[3]。
（a）IHE：缺血性心脏事件；（b）CVA：脑血管意外；（c）CHF：充血性心力衰竭；（d）ESRD：终末期肾脏疾病；（e）Mortality：全因死亡率；（f）联合事件的Kaplan Meier生存曲线分析
三、醛固酮增多是RH的重要病因
原发性醛固酮增多症（PA）是RH的常见原因。研究报道，在RH患者中，PA的患病率约为17%～23%[4]。原发性醛固酮增多症的RH患者在动态血压监测中血压值显著升高（尤其是夜间）、糖耐量受损、糖尿病、左心室肥厚或微量白蛋白尿。研究显示，PA可增加脑卒中患病风险2.58倍、冠状动脉疾病1.77倍、心房颤动3.52倍、心力衰竭205倍，使糖尿病、代谢综合征及左心室肥厚的风险分别增加1.33、1.53及229倍[5]。醛固酮水平正常偏高者中风和短暂性脑出血的风险也较正常偏低者高[6]。
四、RH的药物治疗
《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》[2]：RH患者应以血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）+钙离子通道阻滞剂（CCB）+噻嗪类利尿剂的三联治疗方案为主，血压仍未达标者，可根据患者的临床特点联合其他降压药物，包括醛固酮受体拮抗剂（MRA）、β受体阻滞剂、α/β受体阻滞剂或α1受体阻滞剂等。若血压仍未达标，可选择可乐定、利血平等中枢神经抑制药物作为联合方案的降压药物之一。
因果同治
通过醛固酮筛查可以发现RH的病因，当血和尿醛固酮水平增高，醛固酮受体过度激活，触发多种机制引起血压增高和靶器官损害。研究表明，醛固酮增多引起靶器官损害不一定依赖高血压[5,6]。醛固酮增多是因，靶器官损害为果，高血压既因又果，贯彻因果同治理念“抗醛降血压，保护心脑肾”才能有效控制RH。多项研究表明在现有的多药方案中添加MRA具有显著的降压益处[7,8]。MRAs对血压降低的作用包括肾脏和肾外途径。MRAs治疗已被证明可通过预防醛固酮的非基因组效应减轻终末器官损伤，包括抑制醛固酮引起的氧化应激、纤维化以及炎症因子的释放等[9]。
《J Am Soc Hypertens.》（美国高血压学会杂志）一项前瞻性、开放标签、双中心、双盲试验[7]显示 ：依普利酮在治疗难治性高血压中表现出显著的疗效。该研究共纳入52例难治性高血压患者，接受依普利酮（50 mg/d）治疗12周。结果显示：服用依普利酮后，SBP/DBP较基下降17.6/7.9 mmHg（P ＜0.001)， 24小时下降12.2/6.0 mmHg（P＜0.001）。
《Journal of Hypertension》（高血压杂志）一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究[8]亦证明标准药物治疗中加入依普利酮可降低血压，改善左心室质量。该研究共纳入51例RH患者，被随机分配接受依普利酮50 mg或安慰剂治疗6个月，同时两组均可添加其他抗高血压药物（ACEI/ARB、CCB、利尿剂、β受体阻滞剂）以达到低于140/90 mmHg的血压目标。结果显示：添加依普利酮组的患者，办公室血压较基线降低35±20/15±11 mmHg（收缩压/舒张压，P ＜0.0001），依普利酮组的左心室质量较基线显著降低（155±33 vs 136±33 g, P＜0.001）。
使用安慰剂或依普利酮治疗前后的左心室质量
2023年8月，远大医药与南京卡文迪许生物工程技术有限公司合作的选择性醛固酮受体拮抗剂【依普利酮片】（商品名：力美通）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。该药物用于治疗高血压，可单独使用或与其他降压药物联合使用。口服，推荐起始剂量50mg，每日1次，可单独或与其他降压药物联用。余详见说明书
*本文仅供医药专业人士阅读参考
参考文献
[1] Brant LCC, et, al. Curr Hypertens Rep. 2022;24(3):55-66.
[2] 孙宁玲等. 中国医学前沿杂志(电子版), 2013, 5 (06): 10-17.
[3] Sim JJ, et.al. Kidney Int. 2015; 88:622–632.
[4] Calhoun, DA. Hypertension, 2007, 50(3): 447- 453.
[5] Monticone S, et al. Lancet Diabetes Endocrinol,2018,6(1):41-50.
[6] G P Vyssoulis, et al. Int J Cardiol. 2010;144(1):171-172.
[7] Andreas Schneider, et al. J Hypertens. 2017;35(5):1086-1092.
[8] David A Calhoun, et al. J Am Soc Hypertens. 2008;2(6):462-468.
[9] S Rajagopalan, et al. Curr Hypertens Rep. 2001;3(3):240-248.
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